Diagnostiek: bloedonderzoek

Gerelateerde onderwerpen

Inleiding

Laboratoriumtesten zijn over het algemeen effectief voor het detecteren van hepatische dysfunctie, het beoordelen van de ernst van een leverletsel, de diagnose aanscherpen met betrekking tot gevonden abnormaliteiten, het beloop van een leverziekte in beeld brengen en de respons op een behandeling evalueren. Vele onderzoeken van de leverbiochemie en leveruitscheidensvermogen worden ten onrechte leverfunctie-onderzoeken genoemd. Sommige van deze testen echter, beoordelen niet zozeer de leverfunctie, maar meer meer de mate van levernecrose of levercelverval door leverenzymen te meten, die in de circulatie terechtkomen (bijv. aminotransferases). Slechts sommige leverfunctietesten beoordelen echt de leverfunctie door de lever- en galwegexcretie  te meten (bijv. bilirubine) of de synthetische capaciteit van de lever te bepalen (bijv. PT [ meestal weergegeven als INR]). Onderzoeken die een leverontsteking, veranderde immunoregulatie of virale hepatitis detecteren, maken gebuik van hepatitis serologie, immunoglobulines, antilichamen en auto-antilichamen. Deze onderzoeken laten meer de functie van de B-lymfocyten, dan de hepatocytenfunctie zien. Andere laboratoriumtesten kunnen duiden op specifieke ziekten zoals α‑foetoproteïne bij hepatocellulair carcinoom (HCC).
De meest accurate laboratoriumtesten, voor de detectie van leverziekte, zijn serum aminotransferases, bilirubine en alkalische fosfatase. Bepaalde patronen van biochemische leverafwijkingen helpen om hepatocellulair letsel van verminderde galexcretie te onderscheiden (cholestase – zie: tabel 1). Een paar laboratoriumtesten zijn diagnostisch op zichzelf (bijv. hepatitis B oppervlakte antigen [HbsAg] voor het hepatitis B virus, serumkoper en ceruloplasmine op verdenking van de ziekte van Wilson, serum α 1‑antitrypsine voor α 1‑antitrypsine deficiëntie).

Table 1
Patroon	Aminotransferase stijging	Alkaline Phosphatase stijging	Prothrombine Tijd (PT)verlenging
Acute necrose - schade	Ernstig	Mild	Verlengd bij leverinsufficiëntie
Chronische toxiciteit	Matig ernstig	Mild	Verlengd bij leverinsufficiëntie
Cholestase	Afwezig-mild	Mild-ernstig	Verlengd als chron. steatorrhea resulteert in vitamin K malabsorptie
Infiltratie	Afwezig-mild	Afwezig-mild	Meestal niet verlengd
Leverfalen	Afhankelijk van oorzaak	Afhankelijk van oorzaak	Afwezig-mild

 

1. Testen voor leverschade

Aminotransferases

Alanine aminotransferase (ALT) en aspartaan aminotransferase (AST)  lekken uit beschadigde cellen, hetgeen hen gevoelige indicatoren maakt voor levercelschade. Acute hepatocellulaire necrose of letsel (bijv. hepatitis) resulteert binnen enkele dagen in hoge waarden (500 tot > 2000 IU/L; normaal < 40 IU/L). Bij virale hepatitis kan de stijging weken op zich laten wachten. Meerdere metingen laten beter de ernst en prognose zien dan een enkele meting: een daling naar normaalwaarden laat herstel zien, tenzij vergezeld door een stijging van het bilirubine en PT of INR (hetgeen suggestief kan zijn voor massaal leverfalen). Lichte stijgingen (100 tot 300 IU/L) kunnen persisyeren bij chronische leverziekten. Bij galwegobstructie zijn de waarden meestal < 300 IU/L. Waarden < 100 IU/L zijn niet-speciefiek. Hoewel ALT enigszins specifiek is voor levercelverval, kan AST tevens verhoogd zijn bij rhabdomyolyse of schade aan hart- of hersenweefsel. Bij de meeste leverziekten is de AST-ALT ratio < 1, terwijl bij alcohol gerelateerde leverschade de ratio karakteristiek > 2 is. Dit wordt mede veroorzaakt door de pyridoxine-deficiëntie,die bij de meeste alcoholistische patiënten aanwezig is. Pyridoxine is nodig voor de ALT-synthese maar is minder essentieel voor de AST-synthese.

Lactaat dehydrogenase

LDH, meestal meegenomen bij een routine analyse, is niet-sensitief voor hepatocellulaire schade, maar wel sensitief voor kanker met betrekking tot de lever, haemolyse, myocardiuminfarct of longebolie.

2. Testen voor cholestase

Bilirubine

Bilirubine is het pigment in de gal, hetgeen geproduceerd wordt bij de afbraak van haemeiwitten. Ongeconjungeerde bilirubine is vetoplosbaar en wordt, gebonden aan albumine, in het plasma getransporteerd. Het wordt in de lever geconjungeerd tot wateroplosbaar geconjungeerde bilirubine. Geconjungeerd bilirubine wordt vervolgens uitgescheiden via het galwegsysteem in het duodenum, waar het gemetaboliseerd wordt tot ongeconjungeerde bilirubine, (kleurloze) urobilinogeen en (oranjekleurige) urobilines, die voor het grootste gedeelte worden uitgescheiden in de faeces.

• Hyperbilirubinaemie resulteert uit i) een verhoogde bilirubineproductie, ii) een verminderde bilirubine-opname of conjugatie in de lever of iii) een verminderde uitscheiding in de gal (zie levermetabolisme). Het totale bilirubine is normaliter voor het grootste deel ongeconjungeerd met waarden van < 1.2 mg/dL (< 20 μmol/L). Met behulp van fractionering kan de geconjungeerde fractie gemeten worden (ie. direct bilirubine). Fractionering is alleen nodig bij neonatale icterus of als het totale bilirubine verhoogd is, maar andere leveruitslagen zijn normaal, hetgeen erop duidt dat een ziekte van de lever en galwegen niet de oorzaak is van de totale bilirubineverhoging. Ongeconjungeerde hyperbilirubinaemie (indirecte bilirubinefractie > 85%) duidt op een verhoogde bilirubineproduktie (bijv. haemolyse) of een defect in de opname door de lever of conjungatie (bijv. syndroom van Gilbert). Dergelijke toenames in ongeconjungeerde bilirubine zijn meestal minder dan het 5-voudige ( < 100 μmol/L), tenzij er tegelijk een andere leverziekte bestaat.
• Geconjungeerde hyperbilirubinaemie (directe bilirubine fractie > 50%) resulteert uit verminderde galformatie of excretie (cholestase). Serumbilirubine is niet gevoelig voor leverdysfunctie en maakt geen onderscheid tussen cholestase en hepatocellulaire ziekte. Ernstige hyperbilirubinaemie echter, kan een slechte prognostische warde zijn voor primaire biliaire cirrhose (PBS), alcoholische hepatitis en acuut leverfalen.
• Ongeconjungeerde bilirubine kan niet uitgescheiden worden in de urine, omdat het niet oplosbaar is in water en gebonden is aan albumine. Dus, bilirubinurie wijst over het algemeen op een grote hoeveelheid geconjungeerde bilirubine in het serum en hepatobiliare pathologie. Bilirubinurie kan gedecteerd worden met commerciële urinestrips bij acute virale hepatitis of andere stoornissen van de lever en galwegen, voordat icterus zich voordoet. De urine strip test heeft echter een beperkte waarde omdat de uitslag vals negatief kan zijn i) bij verlengde opslag van het urinemonster, ii) vitamine C inname of iii) nitraten in de urine (bijv. uit urineweginfectie). Tegelijkertijd hebben stijgingen in het urobilinogeen een beperkte waarde; ze zijn niet specifiek, noch sensitief.

 

Alkalische fosfatase

Stijgingen in de spiegels van dit hepatocyt enzym duidt op cholestase. Echter, alkalische fosfatase bestaat uit verschillende isoenzymen en ontstaat in verschillende weefsels, voornamelijk in het bot. Alkalische fosfatase spiegels stijgen een 4-voud of meer 1 tot 2 dagen na het begin van de galweg obstructie, ongeacht de plaats van de obstructie. E spiegels kunnen verhoogd blijven voor enkele dagen nadat de obstructie is opgelost, omdat de halfwaardetijd van alkalische fosfatases ongeveer 7 dagen is. Stijgingen van tot wel 3 keer normaal komen voor bij vele leverstoornissen, inclusief hepatitis, cirrhose, ruimte innemnde lesies en infiltratieve afwijkingen. Geïsoleerde verhogingen (bijv. als alle andere lever uitslagen normaal zijn) komen veel voor bij focale lever laesies (bijv. absces, tumor) of bij gedeeltelijke of intermitterende galweg obstructie. Geïsoleerde verhogingen treden ook op in de afwezigheid van lever of galweg pathologie, zoals bij sommige maligniteiten zonder duidelijke lever betrokkenheid (bijv. bronchogeen carcinoom, hodgkin’s lymfoom, niercel carcinoom), na vette maaltijden (gelokaliseerd in de dunne darm), bij zwangerschap (uit de placenta), bij groeiende kinderen en adolescenten (door botgroei), en bij chronisch nierfalen (uit de darmen en bot). Het fractioneren van deze alkalische fosfatases is technisch moeilijk. Stijging van enzymen, die meet specifiek zijn voor de lever, 5′-nucleotidase of γ‑glutamyl transpeptidase (GGT), kunnen hepatisch van extrahepatische bronnen van alkalische fosfatase onderscheiden. Een geïsoleerde stijding in het alkalische fosfatase in een voor de rest asymptomatische oudere patiënt is meestal afkomstig uit het bot (bijv. ziekte van Paget) en vereist geen verder onderzoek.

5'-nucleotidase

Stijgingen in de spiegels van dit enzym zijn net zo sensitief als alkalische fosfatase voor het detecteren van cholestase en galwegobstructie, maar zijnmeer specifiek en duiden bijna altijd op lever en galweg pathologie. Omdat spiegels van alkalische fosfatase en 5’-nucleotidase niet altijd overeenkomen, kan de één normaal zijn terwijl de ander verhoogd is.
γ‑Glutamyl transpeptidase (GGT): Spiegels van dit enzym stijgen bij lever en galweg pathologie, met name bij cholestase en correleren een beetj emet de spiegels van alkalische fosfatase en 5’-nucleotidase. De spiegels stijgen niet bij bot lesies, in de kinderleeftijd, of zwangerschap. Echter, de spiegels stijgen met de inductie van microsomale enzymen (bijv. bij het innemen van bepaalde geneesmiddelen, zoals anticonvulsants en met name bij alcoholisten) beperken zijn specificiteit.

3. Testen voor hepatische synthetische capaciteit

PT en INR

PT kan worden uitgedrukt in tijd (sec) of, liever, als ratio van gemeten PT tegen controle PT, genaamd INR (zie: Hemostasis testing). De INR is de meer nauwkeurige labaratorium referentie om patiënten te monitoren, die antistollingsmedicatie gebruiken. De PT of INR is een waardevolle maat voor de lever’s vermogen om vitamine K afhankelijke stollingsfactoren te synthetiseren: facor II prothrombine), V, VII, en X. Veranderingen kunnen snel optreden, omdat een aantal van de betrokken stollingsfactoren korte biologische halfwaarde tijden hebben (bijv. 6 uur voor factor VII). Abnormaliteiten duiden op ernstige hepatocellulaire dysfunktie, een omineus teken bij acute leverziekte. Bij chronische leverziekte duidt een verhoogde PT of INR op progressie tot vergevorderde cirrhose. De PT of INR stijgt niet bij milde hepatocellulaire dysfunctie en is vaak normaal bij cirrhose. Een verlengde PT en abnormale INR kunnen resulteren uit andere stollingsstoornissn, zoals consumptieve coagulopathie of een vitamine K deficiëntie. Vet malabsorptie, inclusief choilestase kan een vitamine K deficiëntie. Bij chronische cholestase kan opvallende hepatocellulaire dysfunctie worden uitgesloten als vitamine K vervanging (10 mg, subcutaan) de PT corrigeert binnen 2 dagen.

Serumeiwitten

Hepatocyten synthetiseren de meeste serumeiwitten, inclusief α- en β‑globulines, albumine en stollingsfactoren (maar niet γ‑globulin, wa door B lymfocyten wordt geproduceer). Hepatocyten maken ook eiwitten, die helpen bij de diagnose van specifiek ziekten: α 1‑antitrypsine (afwezig bij α 1‑antitrypsin deficiëntie), ceruloplasmine (verminderd bij de ziekte van Wilson), transferrine (verreikt met ijzer bij hemochromatose), en ferritine (zeer ernstig verhoogd bij hemochromatose). Omdat spiegels van deze eiwitten stijgen als reactie op weefselschade (bijv. ontsteking) zijn stijgingen niet specifiek voor leverstoornissen.

Serumalbumine daalt meestal bij chronische leverziekte door een stijging in het volume van distributie (bijv. door ascites), een daling in de hepatische synthese of beide. Waarden van < 30 g/L wijzen inde richting van gevorderde cirrhose. Alcoholisme, chronische ontsteking en slechte eiwitopname verlagen ook de albumine synthese. Hypoalbuminaemie kan ook ontstaan door een teveel aan albumine verlies door de nieren (bijv. nefrotisch syndroom), darmen (bijv. eiwit verliezende gastroenteropathieën) en huid (bijv. brandwonden of exfoliative dermatitis). Omdat Albumine een halfwaardetijd heeft van ongeveer 20 dagen, duurt het weken voor de serumspiegels stijgen of dalen.

4. Andere laboratorium testen

Amonia

Amonia wordt geproduceerd door bacteriën in het colon en het metabolisme van glutamine. De lever metaboliseert amonia tot urea. Ammonia spiegels stijgen tijdens portale systemische encephalopathie. Bij gevorderde ziekte kunnen de spiegels ook stijgen door proteïne rijke maaltijden, GI bloedingen, hypokaliëmie of metabole alkaloise of metabole ziekten,die betrekking hebbn op het ureum metabolism. Omdat de graad van verhoging van het ammonia slecht corrleert met de ernst van hepatische encephalopathie, heeft de ammonia spiegel een gelimiteerde nauwkeurigheid bij het monitoren van de therapie.

Serum immunoglobulines

Bij chronische leverziekte stijgen e immunoglobulines in het serum vaak. De stijgingen zijn echter niet specifiek en zijn vaak klinisch niet informatief. De spiegels stijgen licht bij acute hepatitis, middelmatig bij chronische actieve hepatitis en ernstig bij autoimmuun hepatitis. Het patroon van immunoglobuline stijging draagt weinig bij, hoewel over het algemeen IgM erg hoog is bij primaire galweg cirrhose; IgA bij alcoholische leverziekte; en IgG, bij chronisch actieve hepatitis.

Antilichamen

Sommige specifieke antilichamen en antigenen kunnen diagnostisch zijn (bijv. bij virale antigenen en antilichamen bij hepatitis).

• Antimitochondraiale antilichamen: Deze heterogene antilichamen zijn positief, meestal met hoge titers, bij > 95% van de patiënten met primaire galweg cirrhose. Ze zijn zo nu en dan ook aanwezig bij chronische actieve autoimuun hepatitis, geneesmiddelgeïnduceerde hepatitis en andere autoimmuun stoornissen, zoals bindweefselstoornissen, myastenia gravis, autoimuun thyreoïditis, ziekte van Addison en autoimmuun haemolytische anaemie. Antimitochondriale antilichamen kunnen helpen om de oorzaak van cholestase te determineren, omdat ze meestal absent zijn bij extrahepatische galwegobstructi en primaire scleroserende cholangitis.
• Andere antilichamen: Andere antilicamen die vaak aanwezig zijn bij autoimmuun hepatitis bevatten gladde spiercel antilichamen tegen actine, antinuleaire antilichamen (ANA), wat een homogene (diffuse) fluorescentie geeft en antilichamen tegen lever/nier microsoom type 1 (anti-LKM1). Geïsolerde abnormaliteiten van enige van deze antilichamen zijn nooit diagnostisch en ontullen niet de pathogenese.

α‑Fetoprotein (AFP)

AFP, een glycoproteïne wat normaal gesynthetiseerd wordt door de dooierzak bij de embryonale en daarna foetale lever is verhoogd bij pasgeborenen en zo ook bij de zwangere moeder. AFP daalt snel tijdens het eerste levensjaar en bereikt volwassen waarden (normaal < 20 ng/mL) bij de leeftijd van 1 jaar. Opvallende stijgingen (>500 ng/L) in een hoogrisico patiënt (bijv. met een lever massa gezien op echo) zijn diagnostisch voor primair hepatocellulair carcinoom (HCC), alhoewel niet alle HCC’s AFP produceren. Omdat kleine tumoren lage spiegels van AFP kunnen hebbem, suggereren stijgende waarden de aanwezigheid van HCC. De mat van AFP stijging is echter niet prognostisch. In populaties waarin chronische hepatitis B infecties en HCC veel voorkomen (bijv. sub-Sahara Afrikanen, ethnische Chinezen), kan AFP levels bereiken van 100,000 ng/mL, waar delen met lagere  frequenties van de tumor meer bescheiden spiegels hebben (ongeveer 3000 ng/mL). Een paar andere aandoeningen (bijv embryonale teratocarcinomen, hepatoblastomen, sommige hepatische metastasen uit tractus digestivus carcinomen, enkele cholangiocarcinomen veroorzaken spiegels van ≥ 500 ng/mL. In fulminante hepatitis kan AFP af en toe stijgen tot 500 ng/mL; mindere stijgingen komen voor bij acute en chronische hepatitis. Deze spiegels laten waarschijnlijk lever regeneratie zien. Dus, sensitiviteit en specificiteit van AFP variëert afhankelijk van de populatie, maar waarden ≥ 20 ng/mL lopen van respectievelijk 39 tot 64% en van 76 tot 91%. Omdat waarden ≤ 500 ng/mL niet specifiek zijn, is 500 ng/mL voorgedragen als de diagnostische afkap waarde.

Bron

1. T. Yamada, D.H. Alpers,L. Laine, C. Owyang & D.W. Powell. Textbook of Gastroenterology 4th Ed. 2003. Lippincott Williams & Wilkins.
2. A. Fauci, E. Braunwald, D. Kasper, S. Hauser, D. Longo, J.L. Jameson & J. Loscalzo. Harrison's Principle of Internal Medicine 17th Ed. 2008. McGraw-Hill.
3. A. Avunduk. Manual of Gastroenterology: Diagnosis and Therapy 4th Ed. 2008. Lippincott Williams & Wilkins.
4. E. Kuntz & H.D. Kuntz. Hepatology, Principles and Practice 2nd Ed. 2006. Springer Science & Business Media.

Laatste update: 15-12-2016